A Combination of Esomeprazole and Aspirin Reduces Tissue Concentrations of Prostaglandin E2 in Patients With Barrett’s Esophagus

Autores: 

Falk GW, Buttar NS, Foster NR, Ziegler KL, Demars CJ, Romero Y, Marcon NE, Schnell T, Corley DA, Sharma P, Cruz-Correa MR, Hur C, Fleischer DE, Chak A, Devault KR, Weinberg DS, Della'Zanna G, Richmond E, Smyrk TC, Mandrekar SJ, Limburg PJ; Cancer Prevention Network

Referencia: 
Gastroenterology 2012;143:917–926

A Combination of Esomeprazole and Aspirin Reduces Tissue Concentrations of Prostaglandin E2 in Patients With Barrett’s Esophagus.

Falk GW, Buttar NS, Foster NR, et al. Gastroenterology 2012;143:917–926.

El adenocarcinoma de esófago (ACE) es una neoplasia de muy alta letalidad, cuya tasa de incidencia se ha elevado progresivamente en las últimas décadas, sin haberse alcanzado hasta la fecha avances sustanciales en su manejo terapéutico. El esófago de Barrett (EB) es una condición clínica derivada del reflujo gastroesofágico y se le considera la lesión epitelial precursora del ACE. Sin embargo los diferentes modelos de cribado y seguimiento del EB no han demostrado ser capaces de disminuir la morbi-mortalidad por la neoplasia, y tampoco la evidencia disponible permite afirmar que el control del ácido refluido (mediante terapia antisecretora o cirugía antirreflujo) sea una medida suficiente para evitar la degeneración del epitelio metaplásico (1). Bajo estas condiciones resulta de especial interés desarrollar nuevas estrategias preventivas que puedan interrumpir la progresión carcinogénica del EB. El estudio de las vías moleculares que intervienen en el proceso degenerativo ha permitido señalar numerosos biomarcadores con valor predictivo sobre el proceso de malignización del epitelio metaplásico. La mayoría de ellos no son reversibles empleando medios de la práctica clínica actual, bien porque tienen carácter permanente, o bien porque los fármacos propuestos para su corrección no han sido aún convenientemente desarrollados. Así sucede con la presencia de displasia y aneuploidía, la sobreexpresión de telomerasas, de micro-RNA, y de marcadores y genes de proliferación y diferenciación (ciclinas, c-myc, Mcm2, Ki67, Mapas, Wnt); con la inactivación-metilación de genes supresores (p16/Rb, APC, p53) y reguladores de la apoptosis (Ras); con los factores de transcripción (NF-κB, STAT3), los enzimas proteolíticos (MMPs), y las moléculas de adhesión (caderinas), crecimiento tisular y angiogénesis. Pero algunos otros sí podrían ser revertidos mediante tratamientos convencionales, y aparecen ya en fases precoces de la carcinogénesis, por lo que hoy se les considera las dianas terapéuticas más adecuadas para intentar la quimioprevención. Es el caso de la sobreexpresión de Ciclooxigenasa 2 (Cox-2), de la prostaglandina E2 (PGE2), de los marcadores de estrés oxidativo, y de determinadas citoquinas como el TNFá (2-4).

La Cox-2 y un producto de su regulación, la PGE2, intervienen en múltiples etapas de la carcinogénesis, favoreciendo la proliferación y la angiogénesis, e inhibiendo la apoptosis, la diferenciación y la adhesión celular(3,5). Varios estudios poblacionales han asociado una disminución en el riesgo de ACE con el empleo de aspirina y otros AINEs, atribuible a su efecto inhibidor sobre la Cox (6). Sin embargo, los resultados de los estudios prospectivos y los de ensayos controlados aún conservan algunos puntos de incertidumbre. En pacientes con EB, el empleo de AINEs en general se ha asociado a una menor incidencia de ACE y de aneuploidía (7), mientras que con coxib, si bien se ha observado in vivo e in vitro mejoría en algunos marcadores de proliferación y apoptosis, no se han alcanzado ventajas en la aparición de displasia ni en la progresión hacia ACE en los estudios con pacientes (8-12). Por otro lado, los modelos estadísticos de predicción de riesgo-beneficio para los AINEs convencionales y para los coxib concluyen que el elevado número de efectos adversos graves de origen vascular y digestivo desaconsejan el empleo de estos fármacos con fines de quimioprevención en el EB. Ahora bien, el mismo balance sí podría ser favorable a la indicación de aspirina a dosis bajas, puesto que a su beneficio sobre el número de muertes por ACE suma una disminución de eventos cardiovasculares por su efecto antiagregante plaquetario(13). Además, La relación entre coste y efectividad de la quimioprofilaxis con aspirina y la buena aceptación por parte de los pacientes ha sido ya demostrada (14,15). Finalmente, es probable que el beneficio profiláctico pudiera incrementarse al combinar aspirina y un inhibidor de la bomba de protones (IBP), que minimice el daño sobre la mucosa gastrointestinal, e incluso añadiendo una estatina al tratamiento (13,16).

Falk y cols. publican en el artículo que se presenta los resultados de un ensayo clínico controlado fase II, que incluyó a 120 pacientes con EB sin displasia, a los que se administró durante 28 días y en tres brazos, esomeprazol a dosis altas (40 mg dos veces al día) con dos posologías de aspirina (81 mg y 325 mg) y con placebo, evaluando su efecto sobre la producción tisular esofágica de PGE2. Los autores concluyen que la asociación del IBP con dosis altas de aspirina reduce de forma significativa la concentración tisular de PGE2. Para la dosificación más baja de aspirina, si bien no se alcanza significación estadística en las diferencias, probablemente por un tamaño muestral insuficiente, la tendencia parece apuntar en la misma dirección. La adherencia al tratamiento fue considerada excelente (próxima al 100%) y los efectos adversos no fueron diferentes entre los grupos analizados, incluyendo aquel con placebo. En la misma línea, un ensayo clínico realizado en el año 2006, con sólo 45 pacientes y 10 días de tratamiento concluyó que la asociación de 325 mg de aspirina y 80 mg de esomeprazol era superior a esomeprazol sólo y a esomeprazol+rofecoxib en la disminución de la concentración tisular de PGE2 (17). Estos resultados sustentan la hipótesis de que la asociación de aspirina con IBP pudiera ser una estrategia quimiopreventiva válida en pacientes con EB sin displasia.

El estudio AspECT es un ensayo clínico multicéntrico en fase III, que prevé la inclusión y seguimiento hasta el año 2019 de más de 2500 pacientes con EB, randomizados para la administración de esomeprazol sólo o en combinación con aspirina(13). Sus resultados previsiblemente aportarán información con alto valor clínico, ya que el objetivo principal es calcular en ambos grupos de tratamiento la tasa de aparición de displasia de alto grado y carcinoma. Así pues, si bien datos como los aportados por Falk y cols. resultan prometedores, al menos hasta contar con las conclusiones del ensayo AspECT, seguiremos sin disponer de una evidencia científica suficiente para establecer recomendaciones firmes en materia de quimioprevención en los pacientes con EB.

REFERENCIAS:

  1. Spechler SJ, Sharma P, Souza RF et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Barrett’s Esophagus. Gastroenterology 2011;140:1084–91.
  2. Wang DH, Rhonda F. Souza RF. Biology of Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2011; 21(1): 25–38.
  3. Poehlmanna A, Kuestera D, Malfertheinerb P et al. Inflammation and Barrett’s carcinogenesis. Research and Practice 208 (2012):269–80.
  4. Ong CAJ, Lao-Sirieix P, Fitzgerald RC. Biomarkers in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma: Predictors of progression and prognosis. World J Gastroenterol 2010; 16(45): 5669-81.
  5. Buskens CJ, Ristimaki A, Offerhaus GJ et al. Role of cyclooxygenase-2 in the development and treatment of oesophageal adenocarcinoma. Scand J Gastroenterol Suppl. 2003;(239):87-93.
  6. Liao LM, Vaughan TL, Corley DA et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use reduces risk of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction in a pooled analysis. Gastroenterology 2012;142:442–52.
  7. Vaughan TL, Dong LM, Blount PL et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of neoplastic progression in Barrett's oesophagus: a prospective study. Lancet Oncol. 2005;6(12):945-52.
  8. Buttar NS, Wang KK, Anderson MA et al. The effect of selective cyclooxygenase-2 inhibition in Barrett’s esophagus epithelium: an in vitro study. J Natl Cancer Inst 2002;94:422–9.
  9. Oyama K, Fujimura T, Ninomiya I et al. A COX-2 inhibitor prevents the esophageal inflammation metaplasiaadenocarcinoma sequence in rats. Carcinogenesis 2005;26(3):565-70.
  10. Heath EI, Canto MI, Piantadosi S et al. Secondary chemoprevention of Barrett’s esophagus with celecoxib: results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2007;99:545–57.
  11. Kaur BS, Khamnehei N, Iravani M et al. Rofecoxib inhibits cyclooxygenase 2 expression and activity and reduces cell proliferation in Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2002;123(1):60-7.
  12. Lanas A, Ortego J, Sopeña F, Alcedo J et al. Effects of long-term cyclo-oxygenase 2 selective and acid inhibition on Barrett's oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(6):913-23.
  13. Jankowski JA, Hooper PA. Chemoprevention in Barrett’s esophagus: A pill a day? Gastrointest Endoscopy Clin N Am 21 (2011) 155–170.
  14. Hur C, Nishioka NS, Gazelle GS. Cost-effectiveness of aspirin chemoprevention for Barrett’s esophagus. J Natl Cancer Inst 2004;96:316–25.
  15. Hur C, Broughton DE, Ozanne E et al. Patient preferences for the chemoprevention of esophageal adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2008;103(10):2432-42.
  16. Kastelein F, Spaander MCW, Biermann K et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and statins have chemopreventative effects in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011; 141:2000–8.
  17. Triadafilopoulos G, Kaur B, Sood S et al. The effects of esomeprazole combined with aspirin or rofecoxib on prostaglandin E2 production in patients with Barrett's oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(7):997 1005.

 

Autores comentario: 

Javier Alcedo González.

Sección de Aparato Digestivo. Hospital de Barbastro. Huesca.